化学半合成辅酶Q10

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化学半合成辅酶Q10


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目 次

一、辅酶Q10概述
二、辅酶Q10的主要生产方法
三、化学半合成辅酶Q10的核心原料——茄尼醇
四、化学半合成辅酶Q10工艺简述
五、国内外研发、生产概况
六、生产成本概算
七、辅酶Q10的市场概况
八、辅酶Q10项目的优势和风险






辅酶Q10，由于在人体器官中的广泛存在，以及在生理方面的重要功能，又称维生素辅酶Q10，是人体细胞中重要的生化辅酶之一。辅酶Q10在治疗心血管疾病、抗肿瘤、激活细胞呼吸、增强人体免疫力、清除自由基等多方面都有显著功效。近几年来在欧美市场大量热销，价格昂贵。辅酶Q10的生产制造方法主要有微生物发酵提取法和化学半分成法，其中化学半合成法以废次烟叶中的茄尼醇为原料。中国作为世界上的烟草大国，无疑具有巨大的资源优势；辅酶Q10昂贵的价格为生产制造打开了利润空间；国际市场的缺口以及辅酶Q10在生物学、医学方面的功能不断被临床应用研究揭示，显示了辅酶Q10较好的发展前景。
下面就各方面情况作简单的介绍，
一、辅酶Q10概述
辅酶 Q10（CoenzymeQ10,简称CoQ10）别名癸烯醌、泛醌（Ubiquinone），化学名称2、3 二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊烯基苯醌。1957年Crane 最早从牛心线粒体中分离得到；1958年测定了化学了化学结构；至1972年研究认为心脏疾病及心血管疾病大多是因CoQ10缺乏的结果；1978年，Peter Mitchell因研究CoQ10在生物能量转移中起到重要的质子转移作用，获得了诺贝尔医学与生理学奖。
辅酶Q10主要功能与应用：
（一）、辅酶Q10在生物体细胞呼吸和能量代谢中的作用。
辅酶Q10在生物体中能提供和移去氧，可控制细胞中氧的流动，辅酶Q10能激活细胞呼吸，是代谢激活剂；在细胞能量生成，增强生物体活力方面可作为一种潜在的功能性药物，或保健食品添加剂。
（二）辅酶Q10在增强人体免疫力方面的功能
辅酶Q10能提高机体免疫细胞杀死细菌的活力，并提高抗体反应。CoQ10能增加白细胞的数量，增加胸腺活力，激发免疫球蛋白和抗体数量。
（三）辅酶Q10清除自由基和抗氧化的功能
辅酶Q10通过氧化还原结构的变换，能阻止脂和蛋白质的过氧化，能加强细胞内膜抵抗外界氧化因子的损害，清除体内自由基，阻止细胞组织中自由基的形成，保护细胞免受自由基的氧化性伤害。在阻止低密度脂氧化方面比VE、β-胡罗卜素和蕃茄红素更有效。
辅酶Q10所具有的清除自由基和抗氧化的这一功能，决定了辅酶Q10具有两方面的应用价值，一是人体抗衰老，葆驻青春，减缓衰老的应用价值；CoQ10可作为保健药品和食品添加剂；二是保养皮肤，美容保健的应用价值。目前有些高档品牌的化妆品已添加辅酶Q10作为美容养颜的活性因子。
在日本，CoQ10为上市药物，但在美国和欧洲市场上，CoQ10以“食品添加剂”的名义销售。
在化妆品领域，CoQ10被用于祛斑除皱，防止肌肤老化。CoQ10在皮肤科方面的研究表明，CoQ10能促进皮肤新陈代谢，抑制皮肤脂质过氧化，对皮肤有滋养和活化作用，对皮肤过敏、皮炎、皮肤溃疡、皮肤创伤有良好的疗效，CoQ10抗色素沉着效果最佳。
（四）辅酶Q10在治疗心血管疾病方面的作用
过去20年，日本、美国、意大利及瑞士等许多国家对辅酶Q10在心脏疾病治疗中的作用开展了大量研究。1970年首先发现充血性心力衰竭病人，血液和心肌组织中辅酶Q10的含量要低于正常人群的33%，症状严重性与缺乏程度有关，这一现象为人们揭示了一种可防止及改善心衰恶化的重要途径。补充辅酶Q10明显改善患者的心脏功能。对于心脏疾病外科手术治疗后，服用辅酶Q10，能够大大缩短恢复时间。
心肌细胞具有高耗能的生物特征，心肌细胞也富含辅酶Q10。辅酶Q10能促进心肌能量代谢，显著改善心肌功能，提高心肌收缩力。CoQ10没有毒副作用和药物交叉反应。对于充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心肌缺血、心律失常等心血管疾病，辅酶Q10用于治疗，数量庞大的临床应用医学报告表明，辅酶Q10疗效显著。辅酶Q10可降低血管收缩压及舒张压力，用于辅助治疗原发性高血压。
（五）辅酶Q10在抗肿瘤方面的研究
通过测定癌症病人体内辅酶Q10的浓度发现，与正常人相比，其含量较低。1994年Lockwood等人，对各种癌症病人（包括乳房癌、前列腺癌、胰癌和结肠癌）体内辅酶Q10缺乏状况进行了研究，与正常人相比，CoQ10含量普遍很低；对32位已转移至腋窝淋巴结的乳房癌病人，经服用CoQ1090㎎/d并结合服用一定剂量的VC 、VE、 β-胡罗卜素，经一年实验，病人均未发生肿瘤转移，其中6病例其肿瘤发生部分消退。
艾滋病晚期，同样发现患者体内CoQ10水平显著下降。对于癌症和艾滋病，CoQ10的疗效还不十分确定，但若无视患者体内CoQ10水平的下降，则更不理性。
（六）辅酶Q10在其它方面的应用
生物体的多种疾病跟辅酶Q10缺乏有关，如肾疾病、牙周炎、肌肉营养不良甚至男性不育等等 。缺乏的原因可能是饮食摄入不足，体内生物合成障碍，身体过度消耗，或上述几种因素综合作用所致。辅酶Q10可作为这些疾病的治疗药物或辅助治疗药物。
近年来，辅酶Q10在治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎和肺气肿，促进胰腺功能与分泌等方面有显著效果。医学保健方面的专家主张辅酶Q10作为一种较好的辅助药物在临床上加以扩大使用。
2004年3月，美国FDA将辅酶Q10的建议用量提高了4倍。
综上所述，辅酶Q10广泛分布于人体器官中，是人体细胞中重要的生化辅酶之一。具有激活细胞呼吸，促进细胞能量生成，增强人体免疫力，清除人体内自由基的功能，在治疗心血管疾病方面，有显著疗效，在抗肿瘤方面有了一些初步研究。
由于多种疾病与辅酶Q10的缺乏有关，即使对于普通的中老年人群补充适量的辅酶Q10，不论出于抵抗衰老，葆驻青春的保健目的，还是出于预防诸多心血管疾病的目的，都有十分明确的意义。特别对于心血管疾病，辅酶Q10是良好的冶疗药物。对于病毒性肝炎，肾脏疾病、肿瘤等，辅酶Q10是一种较好的辅助冶疗药物。在保健药品，食品添加剂和化妆品领域，辅酶Q10有着广阔的应用前景。
随着辅酶Q10应用研究的不断深入，其应用范围及其产品开发会进一步发展，辅酶Q10产品的研究生产一定会有美好的前景。
二、辅酶Q10的主要生产方法
（一）动物组织提取法
从动物的心脏组织（猪心、牛心）中提取，分离纯化。CoQ10收率约为61mg/kg新鲜猪心。方法简单，但成本高，原料来源极其有限，在现代工业生产上已被淘汰。20世纪70年代，国内曾有十几个厂家采用这种方法生产辅酶Q10，年总生产能力600kg左右。
（二）微生物发酵提取法
选育能生物合成（发酵）辅酶Q10的菌株，通过培养、发酵，从发酵液中提取分离辅酶Q10。
日本的辅酶Q10产量占全球的90%以上，据资料介绍，日本的主要生产方法是微生物发酵提取法。
但另一方面，日本大量从印度和中国进口化学半合成辅酶Q10的原料——茄尼醇。
发酵提取法，国内也有这方面的研究，但由于菌种问题，发酵液中CoQ10含量较低，难以实现工业化生产。
（三）化学半合成法
从废次烟叶中提取，分离纯化得到茄尼醇，以茄尼醇为原料化学半合成辅酶Q10。
20世纪80年代，日本首先开发成功化学半合成法，该法的优势是能够实现规模化的工业化生产。
三、化学半合成辅酶Q10的核心原料--------茄尼醇
（一）茄尼醇
茄尼醇是一种不饱和的聚异戊二烯醇，英文名称Solanesol，分子式C45H74O，分子量631, mp44—45℃,结构式为：
CH CH2
CH2 C H
CH3
茄尼醇分子中具有9个“聚异戊二烯基的结构单元，每个结构单元中包含5个碳原子，可以把茄尼醇比喻为9节火车厢首尾相接。
茄尼醇是合成维生素K2和辅酶Q10的重要原料。茄尼醇本身也具有抗菌、消炎和止血的作用。
（二）茄尼醇粗品
茄尼醇在烟叶中的含量为0.2 ~ 0.7%，从废次烟叶中提取、浓缩，得到一种褐黑色膏状物——茄尼醇粗品。
几年前，在河南商丘，山东维坊、淄博，贵州修文，云南的玉溪、峨山就有茄尼醇粗品提取厂，产品均出口日本。
粗略估计，目前全国茄尼醇粗品厂在20个以上，年产量在500吨以上，基本出口日本。
（三）茄尼醇精品和纯品
粗品经进一步提纯，得淡黄色粉末状的茄尼醇精品，含量60~ 75%。
再经进一步纯化，得白色粉末状结晶——茄尼醇纯品，含量大于90%。以此为原料，化学半合成辅酶Q10。
（四）资源优势
我国是烟草生产大国，我国的河南、云南、贵州、湖南、山东等省都大面积种植烟草。我国每年有450~500万吨烟叶产量，其中100~150万吨废次烟叶不能应用于卷烟行业，成为废弃物甚至污染环境，仅云南的玉溪、曲靖两地每年就有18万吨的废弃烟叶。
化学半合成辅酶Q10，中国具有世界上最大的资源优势。同时，利用了废弃烟叶，可直接为农民增收，也创造了巨大的社会效益，能够得到政府的大力支持。
四、化学半合成辅酶Q10技术工艺简述
（一）母核辅酶Q0
如果把辅酶Q10比作一列火车，那么母核Q0就是火车头。辅酶Q0，化学名称2，3 二甲氧基 5甲基 1，4 苯醌，分子式C9H10O4，分子量182，mp58~59℃，红色针状结晶，结构式：

CH3O




（二）辅酶Q10
化学名称2，3 二甲氧基 5 甲基6 癸异戊烯基苯醌，分子式C59H90O4, 分子量863, mp48~50℃, 橙黄色结晶性粉末,结构式:



CH CH2
H
CH3 10
辅酶Q10的结构中,母核Q0带一个较长的侧链,这个侧链有10个“聚异戊二烯基结构单元”。可以把辅酶Q10比喻为一列火车，母核Q0是火车头，带着10节火车厢，每个车厢相当于一个“聚异戊二烯基结构单元, 包含有5个碳原子”。
（三）辅酶Q10化学半合成方法之一-------侧链延长法。
通俗地说，把辅酶Q10比作一列有10节车厢的火车，茄尼醇相当于9节火车厢。侧链延长法，是首先在母核Q0（火车头）上先造一节车厢（相当于Q1），然后与茄尼醇（9节车厢）对接，得到具有10节车厢的辅酶Q10。
（四）辅酶Q10化学半合成方法之二--------侧链直接引入法。
在茄尼醇（9节火车厢）上先加造一节火车厢，得到具有10节车厢的长链，再与母核Q0（火车头）对接，完成辅酶Q10的合成。
（五）国内外研发、生产概况
全球90%的辅酶Q10来自日本，产量最高的两家公司是“日清制粉”和“协和发酵株式会社”，此外日本企业还有旭化成工业、三菱瓦斯化学、住友、卫村等公司。
据资料报道，日本主要的生产方法是微生物发酵提取法。但日本大量从印度和中国进口茄尼醇，说明化学半合成法仍然是日本企业的重要生产制造方法。
国内从事辅酶Q10化学半合成生产制造的主要企业有：
1、云大通发生物产业有限公司 2002年投资2000多万元建设了一条年产3吨辅酶Q10生产线，2002年底投产，是国内第一家产业化生产辅酶Q10的企业。
2、西安皓天生物工程技术有限公司 据公司自己在网面页上的宣传介绍，2004年实现销售收入5146万元。
3、玉溪健坤生物科技有限公司 一期工程投资4000多万元建设了一条年产5吨辅酶Q10的生产线，2005年底已顺利投产。
4、浙江新合成股份有限公司 深圳证券交易所中小企业板上市公司，证券代码002001，股票简称“新合成”。计划利用募股资金4475万元投资建设年产30吨辅酶Q10项目，但截止2005年8月，实际投入资金仅572万元。
建设30吨辅酶Q10项目，似给人以哗众取宠之嫌，其目的在于更多地募集股民的资金。
5、河南天方药业股份有限公司 上海证券交易所上市公司，证券代码600253，股票简称“天方药业”。2005年4月23日，该公司董事会通过决议，投资3000万元建设年产5吨辅酶Q10项目。2005年10月24日，公司公告，因市场发生较大变化，辅酶Q10项目暂不予实施。天方药业市场部一位负责人说，因为辅酶Q10的价格从2000万元/吨降到1800万元/吨，他们公司就暂缓实施该项目。而天方药业研究所的另外一位负责人则对记者说，前一段时间有点操之过急，为慎重把眼下的步伐放得慢一些，一切程序还在正常进展之中。
2006年2月8日，该公司第一大股东天方药业集团将8400万股国有股转让给日本住友商事株式会社及其子公司，占“天方药业”总股份的20%，转让价格17189万元。国家商务部已正式批复了该公司的股权转让。
住友商事株式会社是日本三大财团之一，2003年名列世界500强第13名，旗下涵盖钢铁、金融、化工医药、信息、能源等多种产业。住友也是日本辅酶Q10的主要制造商之一，“天方药业辅酶Q10项目暂不予实施”的公告，估计与两个月后的股权转让多少有些关系。
6、浙江医药股份有限公司 上海证券交易所上市公司，证券代码600216，股票简称“浙江医药”，其属下企业新昌制药厂用微生物发酵法工艺生产辅酶Q10。具体情况不详。
发酵法工艺，虽然比较简单，但存在菌种发酵产量低的问题，每升发酵液仅100 ~200mg辅酶Q10。清华大学国际技术转移中心的王福聚研究员则坦言，发酵法由于在生产过程中会造成污染，同时对杂质也不好定性定量分析，用这一方法生产的辅酶Q10，其质量也就不太好控制。即使是日本企业的发酵法工艺，菌种在生物合成辅酶Q10的同时，也同时伴生一些Q8、Q9、Q11等，分离困难。有网络资料说目前德国已拒绝进口用发酵法生产的辅酶Q10产品。
六、生产成本概算
经初步核算，辅酶Q10直接成本750万元/吨左右，综合成本不会突破850万元/吨。
另一方面，“天方药业”的公告，也可作一个参考。我们不妨来看看600253天方药业的公告。
2005年4月23日，天方药业董事会公告：董事会通过了公司投资5吨辅酶Q10的项目建议案。项目总投资3000万元，其中固定资产投资2000万元，流动资金1000万元，所需资金全部由公司自筹。项目建设期1年，达产后年销售收入7362万元，年均利润总额2881万元，年均净利润1930万元，投资回收期3.40年（含建设期）。
我们来分析一下，达产后年销售收入7362万元，年产5吨，每吨辅酶Q10预计销售收入1472.4万元；年均利润总额2881万元，每吨利润579.2万元，每吨生产成本相当于896.2万元；年均净利润1930万元，相当于每吨净利润306万元。我们认为，天方药业董事会的公告，是相对客观的，可以借鉴参考。

七、辅酶Q10的市场概况
（一）国内市场的情况
据海关统计的数字，2000年我国几个主要口岸辅酶Q10的进口量为14689kg。
据陆良通发生物产业公司介绍，我国近年每年以1860万元/吨的口岸价从日本进口约30吨原药。
据玉溪健坤生物公司介绍，当前国际市场上生产的辅酶Q10软胶囊小包装，售价在20~25美元/克以上；国内企业用化学半合成生产的产品，同样包装的售价为70元/克；全球以茄尼醇和辅酶Q10为原料的终端产品的市场规模为100~120亿美元。
中国生产辅酶Q10胶囊、片剂或针剂的企业有30多家，其原药基本上都来自日本进口。据资料称，辅酶Q10于1996年进入了我国100种用药量最大的品种之一，可见市场潜力之大。
据国家有关部门预测本世纪20年代我国将进入老年社会，中老年人口将达到4亿人，心血管疾病多发，并且国外有关调查表明心血管疾病有趋于年轻化的倾向，可以判断，将来辅酶Q10的目标消费群体相当广泛，需求呈逐年上升的趋势。
在日本和中国，辅酶Q10还仅限于医药领域的应用，没有拓展到保健品和食品。从辅酶Q10的未来发展空间上分析，保健品和食品应用将是其市场需求进一步增加的主要源动力。
（二）国际市场的情况
全球辅酶Q10消耗最多的国家和地区分别为美国、日本、西欧和澳大利亚，美国市场占总消费能力的三分之一以上。
在美国，辅酶Q10除了应用在医药领域外，还作为一种维生素用作食品添加剂，作为非处方药和功能性食品在超市、食品连锁店和药店自由出售，这就决定了辅酶Q10在美国的消费基础。
据西安皓天生物科技公司预计，全球需求量为260吨，市场缺口130吨。
有一份资料介绍，全世界对辅酶Q10原药的需求量在400吨左右，并且仍然以每年10%的速度增长。
另一份资料则称，全世界辅酶Q10消耗量约为500吨 ，市场增长率为每年15~20%。
据资料称，目前日本已有20%的人长期服用辅酶Q10，美国十大保健营养药中，辅酶Q10已上升为第二位。
由于辅酶Q10的效果确切，并且没有毒副作用和药物交叉反应，美国FDA于2004年3月份将辅酶Q10的建议用量提高了4倍。据报道，美国FDA的这一举措使得本来就供不应求的辅酶Q10市场更加紧俏，国际市场价格已从2000美元/千克上涨到3000美元/千克。日本则主要盯住欧美市场，使得国内的辅酶Q10出现缺货状况。90%茄尼醇的国际市场价格，也从2004年初的320美元/kg上涨到2005年下半年的480美元/kg 。
当然，辅酶Q10市场价格是有波动的，没有波动就不是市场。2004年初就出现过一次大降价，国内价格一度跌至1200元/kg。其原因是因为日本的几个厂家看到中国企业投资生产辅酶Q10，可能威胁到其在国际市场上的垄断地位，于是联手降价。但过了一段时间价格马上反弹回去，甚至突破了3000元/kg 大关。相信日本人不会总是搬起石头砸自己的脚。市场也总有市场的规律。
由于国内有企业投资生产辅酶Q10，近几年不少国家和地区向我国外贸部门求购辅酶Q10，据中国医药保健品进出口总公司介绍，国际市场每年对我国辅酶Q10的询单量在30吨以上。
如果要对国内甚至全球辅酶Q10的市场作一个全面和确切的调查，那是一件十分困难的事情。因此，有关数据只能就相当资料作一个概括，仅供参考。
八、辅酶Q10项目的优势和风险
（一）项目的优势
辅酶Q10不论在国内还是在欧美，都已形成了一个市场，不存在市场培育的问题（当然，存在市场拓展的问题）。首先，项目的最大优势就是中国具有巨大的资源优势。
其次，辅酶Q10的价格昂贵，为生产制造打开了利润空间。
其三，国际市场的紧俏和消费量的增长，确定了辅酶Q10较好的市场前景。
其四，辅酶Q10在生物学、医学方面的功能不断被临床应用研究揭示，其应用范围及其产品开发会进一步发展，预示着良好的应用前景。
其五、经济的发展，生活水平的提高，老龄化问题的出现，以及心血管疾病的高发性，不论国内国外，辅酶Q10的目标消费群体会更加广泛。
（二）项目的风险
1、竞争者涌入。由于项目的看好，随着时间推移，会有新的投资者涌入。
2、市场价格的波动。市场价格总是会波动的，不波动就不是市场。
3、资源的竞争。如果有竞争者涌入，自然也就带来了资源竞争的问题。
项目的优势和风险，仁者见仁，智者见智，在此不多评说。

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